Le syndrome de Pitt-Hopkins pourrait être traité par thérapie génique

Des chercheurs ont montré qu’il était possible de traiter le syndrome de Pitt-Hopkins par thérapie génique. L’étude menée par les scientifiques de l’UNC School of Medicine a montré pour la première fois que la thérapie génique postnatale pourrait prévenir ou inverser de nombreux effets délétères d’une maladie génétique rare appelée syndrome de Pitt-Hopkins.

Ce trouble du spectre autistique se caractérise par un retard de développement sévère, une déficience intellectuelle, des anomalies de la respiration et des mouvements, de l’anxiété, de l’épilepsie et des anomalies faciales légères mais distinctives.

Les scientifiques, qui rapportent leurs résultats dans la revue eLife, ont mis au point une technique expérimentale de type thérapie génique pour restaurer l’activité normale du gène déficient chez les personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins. Chez les souris nouveau-nées qui modélisent autrement le syndrome, le traitement a empêché l’émergence de signes de maladie, notamment un comportement anxieux, des problèmes de mémoire et des schémas d’expression génique anormaux dans les cellules cérébrales affectées.

La plupart des gènes sont hérités par paires, une copie de la mère et une du père. Le syndrome de Pitt-Hopkins survient chez un enfant lorsqu’une copie du gène TCF4 est manquante ou mutée, ce qui entraîne un niveau insuffisant de protéine TCF4. Typiquement, cette délétion ou mutation se produit spontanément dans l’ovule ou le spermatozoïde parental avant la conception, ou dans les premiers stades de la vie embryonnaire après la conception.

Environ 500 cas seulement du syndrome ont été signalés dans le monde depuis sa première description par des chercheurs australiens en 1978. Mais personne ne connaît la véritable prévalence du syndrome ; certaines estimations suggèrent qu’il pourrait y avoir plus de 10 000 cas aux États-Unis seulement.

Le TCF4 étant un gène « facteur de transcription », un interrupteur général qui contrôle les activités d’au moins des centaines d’autres gènes, sa perturbation dès le début du développement entraîne de nombreuses anomalies du développement. En principe, prévenir ces anomalies en rétablissant l’expression normale du TCF4 le plus tôt possible est la meilleure stratégie de traitement – mais elle n’a pas encore été testée.

L’équipe de Philpot, dirigée par le premier auteur Hyojin (Sally) Kim, PhD, étudiante diplômée du laboratoire Philpot au cours de l’étude, a développé un modèle murin du syndrome de Pitt-Hopkins dans lequel le niveau de la version souris de TCF4 pourrait être réduit de moitié de manière fiable. Ce modèle de souris a montré de nombreux signes typiques de la maladie. La restauration de la pleine activité du gène dès le début de la vie embryonnaire a totalement prévenu ces signes. Les chercheurs ont également trouvé des preuves dans ces expériences initiales que l’activité des gènes devait être restaurée dans pratiquement tous les types de neurones pour empêcher l’émergence des signes de Pitt-Hopkins.

Les chercheurs ont ensuite mis en place une expérience de preuve de concept modélisant une stratégie de thérapie génique dans le monde réel. Chez des souris modifiées chez lesquelles environ la moitié de l’expression de la version souris de Tcf4 était désactivée, les chercheurs ont utilisé une enzyme délivrée par un virus pour réactiver l’expression manquante dans les neurones, juste après la naissance des souris. Les analyses des cerveaux ont montré cette restauration de l’activité au cours des semaines suivantes.

Même si les souris traitées avaient des cerveaux et des corps modérément plus petits que les souris normales, elles n’ont pas développé bon nombre des comportements anormaux observés chez les souris modèles Pitt-Hopkins non traitées. L’exception était le comportement inné de construction du nid, dans lequel les souris traitées semblaient anormales au début, bien que leurs capacités soient revenues à la normale en quelques semaines.

Le traitement a au moins en partie inversé deux autres anomalies observées chez les souris non traitées : les niveaux altérés des gènes régulés par le TCF4 et les schémas altérés de l’activité neuronale tels que mesurés dans les enregistrements électroencéphalographiques (EEG).